本文作者：Medidata RTSM解决方案服务主管Sheri Lillis

是什么让你夜不能寐？或者辗转反侧？

作为Medidata Rave RTSM 专家（SME），让我彻夜难眠的噩梦，它可能以几种不同的方式呈现：

在与研究监查员解决项目相关问题的过程中，因为屏幕共享，泄露了包括研究药物分配在内的患者详细资料，从而导致患者破盲。

或者，向项目经理发送一张屏幕截图时，图上显示了某一种药品类型的药品编号，意外引起了这种药品的破盲。

或者是更糟糕的，不小心将一份完整的患者信息详细报表发送给了盲态团队，其中包含所有患者的治疗分组，从而直接导致整个研究破盲。

不管以何种方式呈现，总之“万变不离其宗”，意外破盲绝对是盘旋在我梦境中的魇!

人无远虑必有近忧，由此导致我对破盲的处处防备也算是好事一件，而且这也说明了我熟知在临床试验RTSM（随机化和试验供应管理）或IRT（交互式网络应答系统）领域所做工作面临的风险。这也是我工作的动力——与我的团队一起尽我们所能，尽可能地减少破盲的可能性。

下文中我将与您分享其中的一些风险，以及我们为避免意外破盲所做的工作。

从最基础的说起，设盲是一种在临床试验中使一方或多方对患者治疗分配保持盲态的方法，尽量减少试验执行过程中的任何潜在偏倚。通常情况下，一个双盲试验，只有当所有的试验流程完成，患者数据已经过清理、锁定，并被授权揭盲，才可揭盲。

意外破盲一般发生在当研究者、患者或研究小组成员直接或间接识别患者治疗分配的信息时。意外破盲可能导致研究小组成员退出研究，将患者的数据排除在最终分析之外，甚至使整个研究的结果无效。研究经理、供应经理、生物统计学家、研究设计者和临床医生都要花大力气保护盲点，确保意外不会发生。

临床试验中的意外破盲是如何发生的？

意外破盲的情况很少，但它随时可能发生。破盲是如何发生的，以及我们如何利用随机化和试验供应管理（RTSM）系统和程序最好地控制风险，以下就是几个生动的案例：

由研究设计和操作问题引发的破盲

该研究有两个治疗组--试验用药组和安慰剂组。研究药物是以非唯一编号的方式提供，而不是唯一编码。RTSM系统可清晰地识别药物为试验用药还是安慰剂。

为防止意外破盲，RTSM系统不能向盲态用户显示药品类型。根据药品的贴标方式和标签内容，批号和/或有效期也可能需要隐藏。

该研究有一个试验组和一个对照组。研究药品和对照药品的包装不同，研究中心工作人员和研究监查人员很容易识别出差异。这可能是由于尺寸、温度控制、试剂盒内的独特内容或现有标签等因素造成的。

理想情况下，这应该在包装期间考虑和解决。但如果这不可行，那就必须按程序进行处理。研究中心药品的接收，包括在RTSM系统进行确认，为患者的治疗做准备，以及药品的回收、轻点及退还，必须由非盲态的研究中心工作人员执行，并由非盲态的研究监查人员监督。

该研究的随机方案是试验用药和安慰剂1:1，同时按研究中心进行分层。研究方案规定随机化区组为2。如果一个患者出现不良事件，并因安全原因而揭盲，那么同一区块中随机化的另一个患者的治疗方案也会被揭露。

此时，最好的做法是将随机区块内的数量加倍，特别是对于只有两个或三个治疗组的研究。使用多个区组大小并在随机化列表中随机分配较大的区组，也可以防止这种破盲的可能性。

研究设计规定，根据治疗分组，患者将被分配到不同数量的药品。比如，一些患者在随机分配时被分配到1个药，而其他患者则被分配到2个药。这可能发生在诸如中心供应的安慰剂或比较药品、联合治疗或剂量包装存在限制等情况下。

双盲设计是解决这个问题的最好方法。如果出现不适用的情况，则必须将分配给患者的药品信息隐藏起来，即使库存是以盲态的方式包装和编号的，也需要确保不能让盲态的研究人员看到。这也包括在EDC数据库中隐藏或分离这些信息。治疗的准备和管理不应由收集结果数据的研究人员进行。如果患者意识到某组和另一组的治疗方法有任何不同，应嘱咐患者不要与任何盲态研究人员讨论。

患者在研究中要经过两个阶段。第一阶段使用单一的药品类型。第二阶段使用相同的药品的同时额外添加了两个其他药品。如果第二阶段的一些患者被分配到自第一阶段以来一直在中心的药品，而其他患者被分配到新收到的药品，那么中心工作人员可能会由此推测出这些患者正在接受不同的治疗。

在这种情况下，RTSM可以在系统内根据不同阶段把药品设置成不同的种类项目，即使药品本身是一样的。另一种方法是在第一阶段部分引入第二阶段的药品，以防止潜在的部分揭盲情况发生。

临床供应管理计划和中心再供应问题

该研究是盲法的，药品/试验产品具有唯一编号。供应计划策略在将单个药品分配给患者后触发向某个研究中心的再供应。新的供应包裹中只包含一个药品。研究中心注意到新收到的药品被分配给了下一个随机化的患者，而库存中现有的药品没有被使用。例如，患者102被分配了编号2345的试验用药/试验产品/药品。新的供应订单只包含编号5678的药品。新收到的药品5678被分配给了患者103。研究中心推断出这两个患者，102和103，被随机分配到了相同的治疗组。这是部分揭盲的一个例子。

部分揭盲发生在盲态人员意识到两个或多个患者属于同一治疗组，但无法确定具体的治疗组时。如果这些患者中的任何一个揭盲，就会导致所有受影响患者的完全揭盲。部分揭盲还发生在盲态人员知道一个或多个患者不属于特定组别，但无法确定具体的治疗组时。为了减轻这种风险，RTSM供应计划可以配置为在只需要1个药品或1个药品类型时，在供应包裹中包含一个虚假药品。还可以使用其他的再供应策略，例如发送更大的初始供应或在使用了2个或更多药品时触发再供应。

该研究对其中一种类型的药品限制供应。这可能是由于各种原因，包括昂贵或难以获得的比较产品、极短的货架寿命或过期日期，或者制造方面的限制。在分发访视时，一些患者试图分配研究药物时触发了错误。然而，该中心有库存物品。中心工作人员和研究监查员可推测出这些患者属于同一治疗组。

为了解决这个问题，应该调整临床供应管理计划，以确保为中心所有可能即将到来的患者随访保持足够的供应。如果考虑到药品的限制，这样做不现实的话，可能有必要向盲态的中心用户隐藏药品信息，并利用非盲态工作人员来处理。

人为错误

在每周的研究管理电话会议上，盲态与非盲态成员同时参与。临床供应经理与团队分享了非盲信息。

一旦意识到这种情况的发生，应引起高度重视，立即要求非盲成员停止分享信息。如果无意中分享了盲态信息，研究小组应与他们的质量保证或合规性联络员联系，以确定下一步的措施，保护临床试验和研究数据的完整性。有可能需要撤换一些研究人员。

一位非盲态的研究监查员与其他非盲态的团队成员在邮件中，讨论如何处理将错误的药物分配给患者的问题。随着讨论的深入，他们发现需要更多的信息来指导下一步的行动。这时，盲态的项目经理和盲态的生物统计学家被添加到电子邮件中。

在此过程中，一旦注意到已经有人通过电子邮件向盲态人员提供了非盲信息，应立即指示盲态人员不要查看或转发非盲信息，即刻删除该电子邮件，并在完成后进行确认。如有任何其他行动，包括可能需要撤换研究人员，应咨询研究小组的质量保证或合规小组。适当地标明揭盲的电子邮件，并仔细检查收件名单，也有助于限制敏感数据的意外泄露。

一个中心人员意外地被提供了一个非盲态角色，而不是一个盲态角色。

一旦发现这个错误，应该立即取消访问权，并让研究的质量保证或合规小组介入。如果中心人员被授予不当访问权，而从未访问过该系统，并且可以提供客观证据，那么纠正用户的访问权可能就足够了。在提交和处理用户账户申请时，包括二次审查步骤可以帮助防止这种错误。

总结

上述几个示例表明，缺乏经验和意识会危及研究，甚至导致整个试验失效。一个经验丰富的专家可以在研究建库和运行过程中识别和减少破盲的风险。在研究规划阶段，让RTSM SME尽早参与进来，可以帮助监测潜在的破盲情况，这些情况最好在RTSM实施前的方案最终确定、包装和标签以及其他活动中解决。一个有经验的RTSM服务团队将使用正式的标准操作程序、工作指南和经过彻底审查的最佳做法，以确保RTSM系统所有方面的质量和正确的研究行为。

在Medidata，我们这样做：

• 定期评估、更新和实施流程以识别和监控风险；
• 在RTSM设计中提供盲态与非盲态用户的记录，以实现适当的信息流；
• 作为开发和研究管理过程的一部分，我们审查方案和任何方案更改中的潜在风险。

在Medidata，我们的RTSM专业服务团队（每个团队成员平均拥有超过12年的经验）勤奋工作，识别潜在的破盲风险，确保从研究开始到数据库锁定期间，敏感信息不与盲态研究团队成员共享。此外，Rave RTSM产品包含内置的检查和制衡方式以及研究配置设置，可以防止盲态的用户访问RTSM中的非盲态的数据。这种综合方法确保了我们客户的成功，减轻了执行盲法临床试验的固有风险。