[NEXT Seoul 2024] 리얼월드 데이터의 규제적 활용을 위한 데이터 표준화와 실제 사례 및 전망

* 해당 포스트는 NEXT Seoul 2024의 세션을 요약 및 발췌하여 작성한 내용입니다.

by 신주영 교수, 바이오헬스규제과학과 삼성융합의과학원, 성균관대학교 약학대학

임상시험에 왜, 대체 및 보완이 필요할까요? 기존의 무작위 배정을 한 대조군이 있는 질환이라면 실사용 데이터(RWD)에 대한 고민은 하지 않아도 됩니다. 문제는 그렇지 못한 경우가 증가하고 있다는 것입니다. 신약 개발 동향을 보면 1993년~2023년간 FDA 승인 신약 중 바이오 의약품이 차지하는 비중이 지속적으로 증가하고 있습니다. 2023년만 해도 FDA 허가 신약 총 55개 중 바이오 의약품은 17건으로, 약 31%를 차지했습니다.

치료 영역별로는 항암제가 계속해서 가장 많은 비중을 차지합니다. 현재 항암제 중에서도 재발성, 불응성 환자를 위한 치료제 개발이 가속화되고 있습니다. 그러다 보니 대조군을 두기 어렵고 무작위 배정 또한 쉽지 않습니다.

단일군 임상시험 제출 증가

희귀의약품, 항암제 등 작은 인구집단을 대상으로 하는 신약 개발이 증가하면서 임상 2상, 3상에서 무작위 배정이 불가능한 사례가 증가하고 있습니다. 샘플 사이즈 확보의 어려움, 적합한 비교군 부재, 윤리적 문제 등이 있기 때문입니다.

통계에 따르면 2011년부터 2019년까지 단일군 임상시험 건수는 총 433건이었으며, 매년 증가하여 9년간 약 10배 증가했습니다. 미국 FDA에는 이러한 단일군 임상시험 결과만으로도 혁신적 의약품 허가를 많이 내주고 있습니다. 이 같은 의약품 승인 가속화, 정밀의학 발전, 희귀의약품 파이프라인의 성장이 단일군 임상시험 제출 증가로 이어지고 있습니다.

그러나 한계도 있습니다. 치료 효과, 위약 효과, 자연사 효과를 구별할 수 없다는 것, 그리고 비교군 없이 치료 반응 및 효과를 해석하기 어렵다는 점입니다.

미국 21세기 치유법안

이런 가운데 2016년, 미국에서는 ‘FDA 21세기 치유법안(FDA 21st Century Cures ACT)’이 통과됐습니다. 이 법안은 의약품 개발의 효율성 향상 및 의약품 전주기적 단계에서의 규제적 의사결정을 위해 실사용 데이터(Real World Data, RWD) 및 실사용 증거(Real World Evidence, RWE) 활용에 관한 제도 및 방안에 대한 것으로, 굉장히 많은 내용을 포함하고 있습니다.

RWE 허가심사 반영의 핵심 사안은 두 가지입니다. ▶첫째, 신약개발에 비교군으로 활용/새로운 적응증의 추가입니다. 이는 RWD를 신약개발에 비교군으로 활용할 수 있다는 것, 그리고 RWD를 통해 임상시험이 아닌 관찰연구만으로도 새로운 적응증을 추가할 수 있는 기반을 제공합니다.

새로운 적응증을 추가하려면 일반적으로는 임상시험을 다시 진행해야 합니다. 그런데 이 새로운 적응증 추가가 여기에 들어간 이유는 면역 항암제 개발과도 관련이 있습니다. 면역 항암제의 허가 전략을 보면 일반적으로는 첫 번째 암에 대해 좁은 범위로 허가를 받고 암종을 늘려가는 전략을 취합니다. 하지만 모든 암에 대해 임상시험을 하기에는 환자 모집, 임상적 동등성 확보 등 현실적인 문제가 많습니다. 이 때문에 새로운 적응증 추가를 관찰연구 결과로 할 수 있도록 추가한 것입니다. ▶둘째,

RWD의 의약품안전관리 활용 유형

RWD의 의약품안전관리 전주기를 유형별로 분류하면 ▶첫 번째, 1차 승인(Primary approval). 신규 허가를 받을 때 단일군 임상시험을 하면서 외부 대조군을 사용하는 방식입니다. 주로 레지스트리를 많이 사용하고, 레지스트리가 적절하지 않은 경우에는 병원 데이터를 모아 활용하기도 합니다.

▶두 번째, 2차 적응증(Secondary indication). 첫 번째 적응증을 좁게 받고 두 번째 적응증을 확대하는 방식입니다. ▶세 번째, 환자 맞춤형 허가(Adaptive pathways). 조건부 허가를 받고 완전 허가를 받을 때 RWD를 활용하는 예시입니다. 기존에 진행했던 단일군 임상시험이 있는 경우 조건부 허가를 받는 방식입니다. 아울러 완전허가를 받을 때 외부 대조군을 활용해 받을 수 있습니다.

▶네 번째, 안전성(Safety). 기존에도 많이 하던 방식입니다. 처음 허가를 받을 때부터 위험 관리 계획을 제출해 의약품 안전성에 대한 근거를 만들거나, 판매하던 중 안전성에 이슈가 발생해 안전성에 대한 근거를 만들어야 하는 경우입니다.

허가 및 적응증 확대 사례에 대한 FDA 허가심사 사례

미국 FDA는 허가심사 사례를 모두 공개합니다. 항암제인 아벨루맙(Avelumab), 루타테라(Lutetium Lu177 Dotatate), 블리나투모맙(Blinatumomab), 팔보시클립(Palbociclib)은 모두 RWD를 사용해 성공적으로 승인을 받거나, 적응증 확대에 성공했습니다.

암젠사의 블리나투모맙은 임상시험 결과와 외부 대조군을 비교하여 승인된 사례입니다. 화이자의 유방암 치료제인 팔보시클립은 원래, 여자에 한해서만 치료제로 허가 받았습니다. 이후 오프 라벨로 약을 사용한 현장 데이터를 모아 그 효과가 여자와 비슷하다는 것을 입증하고 레이블에 추가한 사례입니다. 한편, 셀리넥소(Selinexor)는 외부대조군의 결과 변수와 임상시험의 결과 변수가 동일하지 못해, 특히 주요한 결과 변수인 생존 측정에 문제가 있어 승인되지 않은 사례입니다.

RWD, RWE를 활용한 의약품의 허가심사 사례

조사에 따르면, 해외 규제기관(FDA, EMA, NMPA)에서 RWD, ·RWE를 활용해 신약 허가 승인 또는 적응증 추가, 적응증 확대 등으로 승인된 사례는 총 21건입니다. 미국에서 승인된 사례가 가장 많은데 17건이 신약 최초 허가, 적응증 추가, 적응증 확대로 승인되었습니다. 유럽도 9건으로 적지 않으며, 중국도 1건 있습니다. 이 중 최신 사례 2가지를 살펴봅니다.

• 신규 허가(EMA, 2021.08) 아베크마(이데캅타젠 비클류셀)

단일군 임상시험을 근거로 희귀질환치료제 신규 허가 시 RWD 기반 외부대조군과 간접 비교한 사례입니다. 기존 치료제에 모두 불응성인 재발성 및 불응성 다발성 골수종(RRMM) 환자를 타깃으로 합니다. 제약 회사는 단일군 임상시험을 하면서 외부 대조군으로 유명한 레지스트리를 사용했습니다. 해당 치료제를 투여한 결과, 생존율이 외부 대조군보다 3배 높게 나왔으며 이를 근거로 신규 허가에까지 이르렀습니다.

• 적응증 추가(FDA, 2021.12) 오렌시아(아바타셉트)

단일군 임상시험 및 RWD 기반 후향적 관찰연구 결과를 토대로 적응증 추가 근거를 도출한 사례입니다. 급성 이식편대숙주병(aGVHD)은 동종 조혈모세포 이식 환자에서 공여자 세포가 수혜자 장기를 공격하는 면역질환으로, 이전에 승인받은 치료제가 없었습니다. 한편 오렌시아는 기존에 여러 질환에서 이미 적응증을 받은 약입니다. 바로 이 약을 급성 이식편대숙주병에 대한 적응증으로 추가한 것입니다. 해당 약물을 복용한 환자와 복용하지 않은 환자의 OS를 98%, 75%로 보고하면서 적응증을 확대했습니다.

RWD를 활용한 국내 허가 사례

RWD를 활용한 국내 사례도 있습니다. 유한양행의 렉라자는 2021년, 단일군 임상시험만으로 조건부 허가를 받았습니다. 하지만 2023년 12월, 기존의 조건부 허가를 받을 때의 임상시험 단일군 결과, 그리고 삼성서울병원의 데이터를 외부 대조군으로 활용해 유효성을 입증하고 완전 허가를 받았습니다. 물론 2차 치료제로 허가받은 약이었으므로 1차 치료제에 대해서는 RCT(무작위 대조군 임상시험)을 진행했습니다. 2차 치료에 대한 조건부 허가를 없애기 위해 외부대조군을 활용한 사례입니다.

국가별 RWD 관련 가이드라인 비교 분석

미국은 외부 대조군에 대한 가이드라인이 굉장히 많습니다. 그 중 눈에 띄는 것이 청구 데이터와 병원 데이터의 활용 가이던스, 외부대조군 활용 가이던스입니다.

유럽도 가이드라인이 많지만 미국과는 방향성이 다릅니다. 나라가 많은 만큼 여러 나라의 데이터를 모아야 하는 숙제가 있습니다. 한편, 유럽에서는 레지스트리 기반 연구와 레지스트리 자체를 구분하고 있습니다. 병원 데이터를 가지고 레지스트리를 만드는 것과, 그 데이터를 가지고 연구 설계 및 통계 분석을 하는 연구는 다르다는 것을 강조합니다. 일본 가이드라인의 특징은 디테일에 있습니다.

우리나라에도 가이드라인이 있습니다. 2021년 6월 의료정보 데이터베이스 연구 가이던스가 나왔습니다. 청구 자료, 병원 자료, 레지스트리/RWD 데이터를 규정하고 있습니다. 가장 최근에는 의료기기의 실사용증거 적용에 대한 가이드라인도 나왔으며, 코로나19 백신 시판 후 데이터베이스 제공 절차에 대한 가이드라인도 나왔습니다.

국내 보건의료 데이터 활용과 표준화 및 향후 전망

국내 보건의료 데이터가 제대로 활용되기 위해서는 메타데이터를 활용할 수 있어야 합니다. EMA의 ‘RWD 데이터 소스 메타데이터 카탈로그 가이드라인’에 따르면 메타데이터란 RWD 자료원 및 연구를 ‘설명하는 데이터‘ 목록입니다. 현재 보건의료 데이터 대부분의 레지스트리는 연구용으로 만든 것으로, 스폰서가 활용하기에는 어려운 부분이 많습니다. 따라서 개별 임상학회에서 운영하는 여러 레지스트리를 통합하여 각 레지스트리의 위치, 특성을 포함하는 메타데이터가 필요합니다. 그리고 그 다음 단계로, 부족한 임상시험 활용 환자데이터를 구축하기 위한 유럽형 환자 등록 이니셔티브에 대한 벤치마킹이 필요합니다.

건강보험 청구자료는 시판 후 안전성을 살펴보는 데는 유용한 자료이지만, 신약개발에 활용하는 것에는 한계가 많습니다. PFS(Progression-Free Survival, 무진행생존기간)만 해도 이 데이터로는 측정이 불가합니다. 건강보험 청구자료는 PV(Pharmacovigilance, 약물 감시) 관점에서는 많이 사용되지만 임상시험과 연계해서는 CDM(Common Data Model, 공통데이터모델)과 레지스트리를 깊이 봐야 합니다. 데이터 연계도 중요합니다. 백신 데이터는 질병관리청이 갖고 있으며, 물리적인 연계는 불가능한 상황입니다.

기관 주도의 데이터 기반 플랫폼 사업

현재, 스마트 임상시험사업단에서는 4개의 연구과제가 진행 중이며, 그 중 하나가 임상시험 데이터 표준모델 개발을 위한 ‘데이터 기반 플랫폼 사업’입니다. 5개 병원과 데이터에 관심있는 기관이 참여해, 국가 지원으로 데이터 표준화를 진행하고 있습니다.

임상시험 데이터 통합 및 표준화 프로세스는 임상시험에서 외부 대조군으로 사용하기 위해 병원 데이터를 통합하고 표준화하는 프로세스입니다. CDISC(국제 임상데이터 교환 표준 컨소시엄) 기반의 표준 데이터 모델을 만드는 것을 목표로 합니다. 5개 질환을 타깃으로 이들 질환에 대한 정의서를 만들고 5개 병원이 이 정의서에 맞게 데이터를 추출하고, CDM 포맷으로 만들고, 궁극적으로 CDISC 기반으로 만드는 것입니다. 그럼으로써 이 5개 질환의 외부대조군이 필요한 회사에 제공하여 임상시험을 지원하는 것이 목적입니다.

RWD, RWE 활용을 위한 제언

외부 대조군은 바이오 벤처에서 수요가 높습니다. 하지만 식약처의 허용 여부, 심사 절차 등의 가이드라인은 없는 상황입니다. 데이터 접근도 쉽지 않습니다. 어떤 데이터가 어디에 있는지 모르기 때문입니다. 한편, 임상 현장에서는 사전승인 형태로 사용하고 있는 오프라벨 약물의 적응증 추가 및 확대를 위한 RWD 활용에 대한 니즈가 많습니다. 따라서 메타데이터가 필요합니다.

메타데이터에는 개별 임상학회에서 운영하는 여러 레지스트리의 위치, 레지스트리가 포함하고 있는 데이터 리스트, 특성 등을 포함해야 합니다. 의약품 개발에 필요한 추가적인 변수에 대해서는 추후 조사하여 업데이트하고, 이를 공개된 플랫폼 형태로 구축하여 연구자 혹은 의약품 개발사들이 활용할 수 있는 형태로 제공해야 합니다.

RWD와 RWE를 활용하는 임상시험의 절차 및 데이터에 관한 가이드라인도 필요합니다. 이 가이드라인에 템플릿과 실제 사례가 있다면 더욱 좋을 것입니다. 데이터가 있다고 해도 설계와 통계분석에는 전문성이 필요하다. 설계 통계분석과 관련한 방법론과 기술 개발 또한 필요합니다.