[NEXT Seoul 2024] Bridging Evidence Gaps

* 해당 포스트는 NEXT Seoul 2024의 세션을 요약 및 발췌하여 작성한 내용입니다.

by Ruthie Davi, PhD (SVP Statistics and Regulatory Science Innovation, Medidata, Dassault Systèmes)

실사용 데이터 vs. 과거 임상시험 데이터

과거 임상시험 데이터(Historical Trial Data)는 헬스 케어 분야에서 가장 품질이 높은 데이터입니다. 그리고 대부분의 환자들이 자발적으로 참여한 것이기 때문에 향후 임상시험 환자들과 가장 큰 유사성을 띕니다. 반대로 실사용 데이터(Real World Data)는 임상시험을 하지 않는 경우가 많습니다.

과거 임상시험 데이터에도 단점은 있습니다. 데이터 볼륨이 실사용 데이터에 비해 적습니다. 실사용 데이터에는 수천 명의 환자가 있습니다. 분석을 위한 특정 적응증에 활용할 수 있는 환자가 이처럼 많은 반면, 액세스가 가능한 과거 임상시험 데이터는 수백 명에 불과합니다. 하지만 데이터 품질이 높고 편향이 적기 때문에 여러 활용 사례에서 높은 가치가 있습니다.

과거 임상시험 데이터 사용으로 더 나은 임상시험 설계

과거 임상시험 데이터를 활용하면 임상시험을 보다 효율적이고 스마트하게 설계하고 과학적인 결론을 도출할 수 있습니다. 과거 임상시험 데이터의 유용성은 다음 4가지로 분류할 수 있습니다.

▶첫째, 적합한 환자 선택. 과거 임상시험 데이터를 기반으로 예측, 바이오마커에 집중해 치료제에 반응하는 환자를 찾을 수 있습니다. ▶둘째, 최적의 조치. 엔드 포인트를 잘 이해해 가장 효율적인 지표를 사용하고, 이를 바탕으로 임상시험에 대한 최적의 결론을 도출할 수 있습니다.

▶셋째, 최적의 치료법 식별. 특히 병용약물이 임상시험의 유효성과 안전성에 어떤 영향을 미치는지, 어떤 부작용을 예상해야 하는지 등을 이해할 수 있습니다. ▶넷째, 임상시험의 적절한 규모 조정. 임상시험 시 표본 크기를 잘 설정해야 합니다. 이를 통해 통계적 검정력 및 과학적 확실성을 확보할 수 있습니다. 이 4가지 유용성을 사례와 함께 차례로 살펴보겠습니다.

과거 임상시험 데이터 활용1. 임상시험의 적절한 규모 조정

. 합성 대조군의 초기 개발 적용

초기에 합성 대조군을 활용하면 표본 크기를 파악하는 데 도움이 됩니다.

생명공학 회사인 IMUNON에서는 난소 암을 대상으로 단일군 임상시험을 진행했습니다. 임상시험 초기 단계였고, 무진행 생존기간과 완전 생존기간을 살펴보고자 했습니다. 단일군 시험이다 보니 환자가 이 치료제를 이용하지 않았을 경우를 파악하기가 어려워 치료제 효과를 맥락화하기 어려웠습니다. 이 문제를 해결하기 위해 Medidata AI와 과거 임상시험 데이터를 활용해 대조군을 만들었습니다.

Propensity Score Matching을 이용해 임상 1상과 분포도가 동일한 대조군을 만들고 결과를 도출했습니다. 이를 통해 해당 치료법의 환자 샘플 규모를 파악할 수 있었고, 무작위배정 임상시험의 규모를 잘 설정할 수 있었습니다. 분석으로 파악한 데이터를 바탕으로 고객사는 2상을 진행했고, 처음에 선정했던 환자 샘플 규모가 너무 크다는 것을 파악하고 20명을 줄였습니다. 규모를 더 이상 보수적으로 예측할 필요가 없었기 때문입니다. 환자 모집 감소로 인한 절감액은 200만 달러 이상으로 추정됩니다.

한편, 바이오 제약회사인 Arcus Biosciences는 췌장암 환자를 대상으로 AB680 병용 요법을 평가하기 위한 임상 2상 연구를 시작했습니다. 단일군 임상시험이었지만 합성대조군을 통해 임상시험을 더 잘 해석할 수 있었습니다. 방법은 난소암 사례와 비슷했습니다. 메디데이터는 치료 효과에 대한 맥락을 제공함으로써 환자들이 시험 치료제를 받지 않았을 때보다 훨씬 결과가 좋았음을 규명했습니다. 6개월 정도 생존률이 증가했으며, 3상 임상 지원도 받게 되었습니다.

이처럼 합성대조군을 조기에 활용하면 임상시험을 더 잘 이해하고, 진행 여부를 결정하고, 다음 임상시험의 향후 규모를 판단하는 데 도움이 됩니다. 그 외에도 합성대조군을 활용해 얻을 수 있는 이점은 많습니다.

그 중 하나가 가속 승인입니다. 가속 승인은 일반적으로 단일군 시험 사례가 많습니다. 메디데이터 고객은 시험 결과를 더 잘 해석하기 위해 외부 대조군을 만들고 싶어했으며, FDA와 EMA에 제출한 사례들이 좋은 추천을 받은 바 있습니다.

한편, 외부 대조군 사용에 대한 FDA의 입장은 지난 5년간 계속 바뀌었으며 지금도 바뀌고 있습니다. 2023년 가이던스에는 의약품 및 바이오 의약품 관련 외부 대조 시험 설계 및 수행 시 고려 사항이 언급되어 있습니다. 실사용 데이터와 과거 임상시험 데이터 중에서 과거 임상시험 데이터를 외부 대조 시험에서는 선호한다는 내용도 담고 있습니다.

. 합성 대조군의 규제 적용

바이오 제약회사인 Medicenna Therapeutics는 재발성 교모세포종에 대한 3상을 설계하는 과정에 있었습니다. 원래 계획은 일대일 무작위배정 시험으로 설계하는 것이었지만 환자 등록률이 저조했고, 등록을 하더라도 대조군에 속했던 환자들이 중간에 많이 빠져나가면서 해석이 어려웠습니다. 재발성 교모세포종은 굉장히 심각한 질병이고, 표준 치료가 충분하지 않다 보니 중간값 생존률이 8개월 정도밖에 되지 않았습니다. 표준 치료에 대한 만족도가 낮아 임상시험을 통한 치료가 오히려 낫다는 인식도 있었습니다.

FDA는 처음으로 재발성 교모세포종에 대한 3상 임상시험 설계에서 일대일 무작위 배정 시험 대신, 굉장히 독특한 하이브리드 설계 방식의 3대 1 무작위배정 시험을 승인했습니다. 3명의 환자에게 임상시험 치료제를 적용하고, 1명은 외부 대조군으로 활용하는 방식입니다. 즉, 150명이 임상시험 치료제를 통해 치료를 받고, 50명이 대조군에 속하고, 100명은 과거 임상 데이터를 활용해 그 차이를 메운 것입니다. 이는 Medidata AI와 Propensity Score Matching을 활용한 예시로, 시간과 비용 절감은 물론 환자 중심의 설계가 가능하다는 것을 보여주는 사례입니다. 치료 약을 받을 수 있는 가능성이 올라가기 때문입니다.

굉장히 심각한 질병 치료제에 대한 임상시험에서 가장 중요하게 고려되어야 하는 것은 환자입니다. 아울러 임상시험 실행 시 소요되는 시간과 비용은 물론, 무형의 숨은 비용도 임상시험에서는 중요한 고려 대상입니다. 환자당 예상되는 비용이 이미 높은 상태에서 무형의 숨은 비용(사이트 및 오버헤드 비용, 데이터 품질, 환자 부담, 시장 출시 지연, 과학적 불확실성 등)은 큰 압박이 될 수 있습니다. 그러한 면에서 합성 대조군 활용은 분명히 큰 이점이 있습니다.

과거 임상시험 데이터 활용2. 최적의 조치

. 대리 엔드 포인트를 사용하여 신속한 승인 지원

CAR-T 치료 시, 사이토카인 방출 증후군은 굉장히 심각한 문제입니다. 한 제약회사에서는 이와 관련하여, 어떤 엔드 포인트가 무엇과 관련이 있는지 파악하고자 했습니다. 조기에 대리 엔드포인트로 활용한다면 도움이 될 것이기 때문입니다.

이전 치료법(BTKi, BCL2i, PI3K, 항-CD20 단일 클론 항체)을 사용한 6개의 임상시험 데이터 세트(환자 1,600명)를 집계하고, ①CR(완전 반응)과 PFS(무진행 생존기관), ②CR과 OS(전체 생존기간)의 연관성을 평가하기 위해 이벤트 발생 시점 분석을 수행했습니다. 분석 결과, CR은 PFS 및 OS 개선과 유의미한 연관성이 있는 것으로 나타났습니다. 완전 반응 엔드 포인트를 활용해 훨씬 더 빨리 효과를 입증한 것입니다. 그 결과, 임상시험 일정을 단축하고 빠른 승인을 받는 데 도움이 되었습니다.

과거 임상시험 데이터 활용3. 적합한 환자 선택 및 최적의 치료법 식별

. 적합한 환자 타겟팅

과거 데이터를 분석하면 치료에 더 잘 반응하거나 부작용을 경험할 가능성이 높은 환자를 파악할 수 있습니다.

표적 항암제 개발 전문 생명공학기업인 Mirati Therapeutics사는 비소세포 폐암 세부집단 환자의 예후를 예측하는 데 어떤 특징이 도움이 되는지 파악하고자 했습니다. 유효성, 안전성을 증명하는 데 도움이 되는 환자를 찾고 싶었던 것입니다.

과거 임상시험 데이터를 기반으로 800명 이상의 환자 데이터 세트를 생성하여 탐색적 분석을 수행한 결과, 해당 약물이 KRASG12C 변이가 있는 환자에 잘 적응한다는 결과를 예측할 수 있었고, 그 외 여러 요소를 발견했습니다.

. 환자 등록 유지율 향상

외부 데이터를 사용하면 중도 탈락과 부작용을 경험할 수 있는 환자 프로필을 개발하여 참여자 유지율을 높일 수 있습니다.

글로벌 제약 및 헬스케어 기업인 Sanofi는 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 원인과 완화 방법을 이해하고자 했습니다. 이를 위해 임상시험 데이터 세트(1400명의 환자, 400건의 중증 CRS 사례)를 구축하고 CRS에 대한 예측 모델을 구축했습니다. 그 결과, CRS를 정확히 예측할 수 있었습니다. 이 고객사는 프로토콜에서 환자 위험도를 계층화하고, 저위험 환자를 대체 치료 기관에서 치료하고, 환자의 과잉 치료를 줄일 수 있었습니다.

이처럼 과거 임상시험 데이터를 활용하고 데이터에서 얻은 교훈을 활용하면 임상시험의 리스크를 줄이고, 프로그램 개발을 가속화하고, 심지어 단일군 임상시험으로도 강력한 과학적 결론을 도출할 수 있습니다.