무작위배정 및 임상시험약 공급/관리의 악몽: 눈가림 해제 실수

이유 없이 밤잠을 설치거나 한 번 깬 후 다시 잠들지 못한 적이 있습니까?

필자는 Medidata Rave RTSM 분야 전문가(SME)로서 밤잠을 설치게 되는 악몽이 한 가지 있습니다. 그 형태도 여러 가지입니다.

연구 모니터로 문제 해결 연습 중에 실수로 연구 약물 배정 내용이 기재된 시험대상자 세부 정보 화면을 공유하여 눈가림을 해제하는 악몽도 있고,

시험기관의 인벤토리를 한 가지 키트 타입으로 필터링해 번호를 매겨 놓은 것을 화면 캡처한 다음 프로젝트 관리자에게 보내 인벤토리 일부의 눈가림을 해제해 버리는 악몽도 있습니다.

더 심하게는, 눈가림 해제 치료 배정 전체가 들어 있는 시험대상자 명단을 눈가림 팀에게 보내 연구 전체의 눈가림을 해제해 버리는 악몽도 있습니다.

실수로 인한 눈가림 해제

다행히도 이것은 임상시험의 RTSM(Randomization and Trial Supply Management)이나 IRT(Interactive Response Technologies)에서 하는 일의 내재적 위험을 잘 알고 있다는 뜻이므로 건강한 두려움이라고 할 수 있습니다. 필자는 눈가림이 해제될 가능성을 줄이기 위해 가급적이면 팀과 거의 모든 업무를 함께 합니다. 본 블로그에서는 앞서 말한 위험을 몇 가지 소개하고 의도치 않은 눈가림 해제를 막기 위해 어떤 조치를 하고 있는지 말씀드리고자 합니다.

눈가림이란 임상시험에서 시험대상자 한 명 이상이 어떤 치료군에 배정되었는지 모르게 하여 시험 중 편향 가능성을 최소화하는 방식을 말합니다. 일반적으로, 이중 눈가림 연구에서는 연구 절차가 모두 끝나고 시험대상자 데이터가 클리닝을 거쳐 잠금 된 후 눈가림 해제가 허용될 때까지 눈가림 상태를 유지합니다.

눈가림 해제는 연구자나 시험대상자, 연구팀원이 직간접적으로 한 시험대상자의 치료 배정을 알게 되었을 때 일어납니다. 고의가 아닌 눈가림 해제가 발생하면 팀원이 연구에서 배제되기도 하고 시험대상자의 데이터가 최종 분석에서 제외되기도 하며 최악의 경우 연구 전체의 결과가 무효가 되기도 합니다. 연구 관리자와 공급 관리자, 생체통계학자, 연구 설계자, 임상의들은 눈가림을 유지하고 실수로 눈가림 해제가 일어나지 않도록 많은 노력을 들입니다.

임상시험에서 실수로 눈가림 해제가 일어나는 상황은?

우발적인 눈가림 해제는 드물지만 언제든 일어날 수 있습니다. 아래 몇 가지 예시를 통해 눈가림 해제가 일어나는 경위와 무작위배정 및 임상시험용 의약품/기기 공급 관리 솔루션(RTSM) 및 절차로 위험을 줄이는 방법에 대해 알아보겠습니다.

[연구 설계와 운영 문제]

연구에는 두 치료군(활성약과 위약)이 있습니다. 시험약은 고유 번호 없이 아무런 번호도 표시되지 않은 채 공급됩니다. RTSM 시스템에서는 활성약과 위약을 명확히 구분합니다.

이 때 눈가림 해제를 막으려면 시험약 유형이 눈가림 사용자에게 보이도록 RTSM 시스템에 표시되어서는 안 됩니다. 약의 라벨과 식별 방법에 따라 로트 번호와 만료일자도 보이지 않도록 해야 합니다.

연구에는 시험군과 대조군이 있습니다. 시험약과 대조약은 포장이 달라 시험기관 인력과 모니터 요원이 쉽게 구별할 수 있습니다. 크기나 온도 조절, 키트 내 독특한 내용물, 기존 라벨 등 여러 가지 이유로 이렇게 구분하는 것입니다.

이 문제는 포장 중에 검토하고 해결하는 것이 좋습니다. 그것이 여의치 않다면 절차를 통해 해결해야 합니다. 눈가림되지 않은 시험기관 인력이 약물을 수령(RTSM 내 확인 포함)하고 시험대상자에게 투여할 치료제를 준비하고 공급과 회수를 담당해야 합니다. 또 눈가림되지 않은 요원이 그 과정을 모니터링해야 합니다.

활성약과 위약을 1:1로 무작위배정하고 시험기관별로 층화하였습니다. 연구 문서에서는 무작위배정 블록 크기를 2로 지정하였습니다. 한 시험대상자에게 이상반응이 나타나고 안전상 이유로 눈가림을 한다면 같은 블록에서 무작위배정된 나머지 한 시험대상자의 치료군도 드러나게 됩니다.

균형을 맞추기 위해 필요한 무작위배정 블록의 최소 크기를 두 배로 늘리는 것이 좋습니다. 특히 치료군이 둘이나 셋 뿐인 연구에서 필요합니다. 블록 크기를 복수로 하고 무작위배정 목록 안에 큰 블록을 배포해도 눈가림해제 가능성을 줄일 수 있습니다.

연구 설계에 따라 치료군별로 시험대상자에게 서로 다른 품목 양을 배정해야 합니다. 그렇게 하면, 예컨대 어떤 시험대상자는 무작위배정 시 1 품목이 배정되고 다른 시험대상자는 2 품목이 배정됩니다. 시험기관에서 위약이나 대조약을 공급하거나, 병용 치료를 하거나 용량 포장에 제한이 있을 때 이렇게 하기도 합니다.

이 문제를 해결하는 데는 이중 위약 설계가 최선입니다. 이 방법이 여의치 않다면 시험대상자에게 교부되는 품목에 관한 정보를 눈가림 된 시험진이 알 수 없도록 해야 합니다. 약 포장과 번호가 눈가림 형태로 되어 있어도 마찬가지입니다. 특히 EDC 데이터베이스에서도 해당 정보를 숨기거나 분리해야 합니다. 결과 데이터를 모으는 시험진이 치료제 준비와 투여까지 맡아서는 안 됩니다. 시험대상자가 치료군 간의 치료제에서 다른 점을 발견하더라도 눈가림 된 시험진에게 말하지 않도록 당부해야 합니다.

시험대상자들이 연구 중에 두 상(phase)을 거칩니다. 1상에서는 한 가지 유형을 이용하고 2상에서는 같은 유형 외에 두 유형을 추가로 이용합니다. 2상의 어떤 시험대상자가 1상 때부터 기관에 있던 품목을 배정 받고 다른 시험대상자는 새로 받은 품목을 배정 받는다면 이 시험대상자들이 서로 다른 치료군에 속해 있음을 직원이 추측할 수도 있습니다.

이런 상황에서는 RTSM을 조정해 내용물이 같아도 상(phase)별로 품목을 다르게 해야 합니다. 또는 1상 중에 2상용 품목을 일부 배정해 눈가림이 일부 해제되는 상황을 막을 수 됩니다.

[임상 공급 관리 계획과 시험기관 재공급 문제]

연구는 눈가림되고 약에는 고유 번호가 매겨져 있습니다. 공급 계획에 따라 한 시험대상자에게 한 품목이 배정되고 나면 시험기관에서 재공급 출하가 일어납니다. 새 출하분에는 하나의 품목이 들어 있습니다. 시험기관에서는 새로 받은 품목이 다음 무작위배정 시험대상자에게 배정되고 기존 품목은 사용되지 않았음을 알아챕니다. 예컨대, 102번 시험대상자에게는 키트 2345번이 배정되고, 새 주문에는 5678번 품목만 들어 있습니다. 새로 받은 품목 5678번은 103번 시험대상자에게 배정됩니다. 시험기관에서는 이 두 시험대상자(102번, 103번)가 같은 치료군에 무작위배정 되었다고 추측하게 됩니다. 이것이 부분 눈가림 해제의 예시입니다.

 부분 눈가림 해제는 시험대상자 두 명 이상이 같은 치료군에 있음을 눈가림 직원이 알게 됐지만 어떤 치료군인지는 알 수 없을 때 일어납니다. 이 때 해당 시험대상자 중에서 누구라도 눈가림이 해제되면 해당 시험대상자 모두가 눈가림이 해제될 수도 있습니다. 또한 시험대상자 한 명 이상이 특정 치료군에 속하지 않음을 눈가림 직원이 알게 됐지만 어떤 치료군인지는 알 수 없을 때에도 부분 눈가림 해제가 일어납니다. 이 같은 위험은 RTSM 공급 계획을 조정해 한 품목이나 한 품목 유형만 필요할 때 미끼 품목을 출하분에 끼워 넣으면 어느 정도 해소할 수 있습니다. 품목이 둘 이상 쓰였을 때에만 첫 화물을 더 많이 보내거나 재공급을 하는 것과 같은 다른 재공급 전략도 사용할 수 있습니다.

연구 중에 한 재고 유형의 공급이 부족해집니다. 이는 대조약이 비싸거나 귀해서, 유통기한이나 만료일이 짧아서, 제조사의 사정 등 여러 가지 이유로 일어날 수 있습니다. 시험기관에서는 방문한 시험대상자 몇 명에게 시험약을 배정하려고 할 때 오류가 생긴다는 것을 알게 됩니다. 그런데 기관 내에 품목 재고는 있습니다. 시험진과 연구 모니터 요원은 해당 시험대상자들이 같은 치료군에 있다고 추측합니다.

이 문제는 임상 공급 관리 계획을 조정하여 시험기관에 방문 예정인 시험대상자 전원에 대한 공급을 충분히 유지하면 해결할 수 있습니다. 재고 부족으로 이 방법이 여의치 않다면 기관 내 눈가림 사용자에게는 재고 정보를 공개하지 않고 비눈가림 직원을 활용해야 합니다.

[사람의 실수]

눈가림 팀원과 눈가림 해제 팀원이 모두 참여하는 주간 연구 관리 회의에서 임상 관리자가 눈가림 해제 정보를 팀과 공유합니다. 

누구든 이 사실을 알게 되는 즉시 지적하고 눈가림 해제 사용자에게 해당 정보의 공유를 중단할 것을 요청해야 합니다. 실수로 눈가림 해제 정보가 공유되었다면 스터디팀은 품질관리 또는 컴플라이언스 담당자에게 연락해 임상시험과 연구 데이터의 무결성 확보를 위해 어떤 조치가 필요한지 문의해야 합니다. 필요하다면 시험진 일부를 제외하거나 교체해야 합니다.

눈가림 해제 연구 모니터 요원이 이메일로 다른 눈가림 해제 팀원과 시험대상자에게 약을 잘못 배정한 일을 어떻게 처리할지 협의하기 시작합니다. 협의가 진행되면서, 조치를 결정하려면 정보가 더 필요하다고 판단합니다. 이에 눈가림 프로젝트 관리자와 눈가림 임상통계학자를 이메일 수신자에 추가합니다.

눈가림 해제 정보가 이메일을 통해 눈가림 인력에게 제공되었음을 누군가 알아챈다면 지체 없이 눈가림 인력에게 해당 눈가림 해제 정보를 보거나 전달하지 말고 이메일을 즉시 삭제한 후 완료되면 확인 메일을 보내 달라고 지시해야 합니다. 연구팀의 품질 관리 그룹이나 컴플라이언스 그룹에게 시험진 제외와 교체를 포함해 추가 조치 여부를 문의해야 합니다. 눈가림 해제 이메일은 잘 보이게 표시하고 배포 목록을 거듭 확인하기만 해도 민감한 정보가 우발적으로 배포되는 상황은 줄일 수 있습니다.

시험기관 사용자가 눈가림 업무를 배정 받아야 하는데 눈가림 해제 업무를 배정 받았습니다.

이러한 실수가 발생하면 그 즉시 접속을 차단하고 연구 품질 관리 그룹이나 컴플라이언스 그룹에 알려야 합니다. 그 사이 해당 사용자가 시스템에 접속한 적이 없고 이를 뒷받침하는 객관적 증거가 있다면 그 사용자의 접속 권한을 조정하는 것만으로도 충분할 수 있습니다. 사용자 계정 요청을 제출하고 처리할 때 한 번 더 검토하는 것만으로도 이 같은 실수를 막을 수 있습니다.

요약

위 사례들은 경험 부족이나 인식의 결여가 어떻게 한 연구, 나아가 시험 전체를 위험에 빠뜨릴 수 있는지 보여줍니다. 노련한 전문가라면 연구 눈가림과 고라이브 활동 중에 눈가림 해제 위험을 찾아내 해소할 수 있습니다. 연구 계획 단계에서 RTSM SME를 조기에 참여시키면 시험계획서 작성과 포장, 라벨 표시, 그 외 RSTM 시행 전 단계에서 눈가림 해제 가능성을 찾아 해결할 수 있습니다. 노련한 RTSM 서비스팀이라면 공식 표준 운영 절차와 작업 지시서, 철저히 검증된 모범 사례를 적용해 RTS 시스템의 품질을 관리하고 연구를 적절히 수행합니다.

Medidata의 관리 방법

• 프로세스를 수시로 평가, 업데이트, 시행하여 위험을 포착하고 감시합니다.
• 눈가림 사용자와 눈가림해제 사용자를 기록하여 정보가 바르게 흘러가도록 합니다.
• 개발과 연구 관리 프로세스의 일환으로 시험계획서와 변경사항을 검토하여 위험 요소가 없는지 확인합니다.