축적된 600만건의 임상 데이터를 효과적으로 새로운 임상에 적용시킬 수 있다면

by 김나현 박사 Ph.D.

에이콘 AI 솔루션 컨설턴트, 메디데이터

요즘 들어 헬스케어 산업의 많은 분야에서 IT 기술의 활용도가 높아지고 있는 것을 실감한다. 효율성 개선과 비용 감축을 위한 적절한 방법이 필요하던 와중 코로나19를 기점으로 규제 완화 바람이 겹치며 비대면 솔루션, 데이터 기반 분석에 대한 업계 관심도 증가로 이어지고 있는 것이다.

주위에서는 종종 메디데이터 클리니컬 클라우드 같은 IT 솔루션이 임상시험의 어떤 부분을 지원하는지에 대한 상세한 질문을 종종 받기도 한다.

[헬스케어 산업에서 IT 활용도가 높아지며 임상 연구에서도 빅데이터나 인공지능 활용방안이 다방면으로 논의되고 있다]

임상시험에 메디데이터의 솔루션이 활용되기 시작한 것이 최근 일만은 아니다. 메디데이터는 2001년 클라우드 기반 임상데이터 수집 솔루션을 선보이며 수기로 데이터를 관리하던 제약·바이오사들의 디지털 임상 전환을 도왔다. 이렇게 디지털로 전환된 임상 연구에서 지난 20년 간 축적된 임상 데이터는 총 600만 건으로, 메디데이터는 머신러닝과 인공지능을 통해 이 데이터에서 유의미한 인사이트를 추출하기 위해 에이콘 AI를 설립했다.

에이콘 AI는 임상시험의 전 과정에서 데이터 기반 선택을 내릴 수 있게 지원한다. 하지만 이 중 ‘편의성 개선’ 및 ‘효율성 증진’ 이상의 의미를 가지는 솔루션도 있는데, 바로 합성대조군(SCA: Synthetic Control Arm)이다.

과거에 임상시험에 참여했던 환자들의 임상 데이터를 활용해 데이터셋을 새로 구성하고, 새로운 임상시험에 대조군으로 활용할 수 있다는 것이 합성대조군의 골자다. 기존까지는 절대다수의 연구가 무작위 배정을 통해 시험군과 위약군을 나누었는데, 위약군은 기존 임상 데이터를 활용한 데이터셋으로 대체하고, 신규 모집하는 대상자들에게는 모두 시험약을 사용할 수 있기 때문에 업계에서는 크게 기대를 걸고 있다.

무작위 대조군 임상시험

• 임상 연구에 모집된 인원 중 무작위 절반은 시험약 투약, 절반은 대조군으로 활용하여 효과를 비교함
• 약을 투약하지 않는 무투약대조군, 기존의 치료제를 투약하는 표준치료대조군, 위약을 투여하는 위약대조군 등으로 나뉨

단일군 임상시험

• 임상 연구에 모집된 인원 모두에게 시험약을 투약하여 임상 효과 관찰
• 단, 치료 효과에 여러 요인이 관여하여 약물 자체에 의한 효과를 정확히 평가하기 어려움

합성 대조군

• 임상 연구에 모집된 인원 모두에게 시험약을 투약하여 임상 효과 관찰
• 한편, 기존 임상데이터로 구성된 데이터셋을 활용해서 치료 효과 확인을 위한 대조군으로 사용

합성대조군의 탄생 배경, 임상시험에 ‘복잡한’ 대조군이 필요한 이유

업계에서는 ‘차세대 임상 방법’이라고 받아들여지는 합성대조군이 주목 받는 이유를 이해하기 위해서는 무작위 대조군 연구가 왜 필요했는지, 필요에도 불구하고 어떠한 단점들을 가지고 있었는지 알아볼 필요가 있다.

무작위 대조군 연구(RCT: Random Clinical Trials)는 임상시험에 참여하는 환자들을 두 개 이상의 집단으로 나누어 무작위로 배정한다. 이렇게 설계된 연구는 환자 인구 통계 및 질병 특성에서 균형이 잡히고, 임상 중인 치료법에 대한 위험과 효과를 각각 객관적으로 측정할 수 있기 때문에 오랜 기간 임상 연구의 ‘골든 스탠다드’라고 알려져 있었다.

[오랜 기간 무작위 대조군 연구가 골든 스탠다드로 알려져 왔으나, 이 역시 현실적·윤리적 한계에서 자유롭지 못하다]

하지만 가장 이상적으로 알려져 있던 무작위 대조군 연구에도 그 한계가 있는데, 환자 모집에 드는 비용과 시간, 그리고 윤리적 문제이다.

시험군과 위약군 중 어느 집단에 배정될 지 모른다는 불확실성은 환자들로 하여금 임상시험 등록을 망설이게 하기도 한다. 3, 4기 말기 암환자, 소아암, 임산부, 합병증 보유자들의 경우, 신약의 효과를 보기 위해 임상에 도전하기도 하는데, 본인이 무작위 대조군에 배정받을 수 있다는 불안감이 들기 때문이다. 최근에는 이런 현실적·윤리적 문제를 고려하여 단일군(single arm) 임상시험을 실시하기도 한다.

무작위 대조군을 활용한 연구의 현실적 한계는 비용에서도 드러난다. 2020년 발간된 딜로이트 인사이트 리포트에 따르면 실제 임상3상 연구에 드는 비용 중 32%는 환자 모집이 차지하고,3상 임상연구에 들어가는 비용이 평균 210억원인 점을 감안하면 환자모집에는 약 67억원이 소요된다는 소리이다. 여기에는 시험군과 대조군 모집 비용을 포함하기 때문에 대조군 모집에만 약 33.5억원이 사용된다고 해석할 수 있다.  합성대조군과 같은 외부 대조군을 활용할 경우 대조군 모집에 필요한 예산을 다른 곳으로 돌릴 수 있는 셈이다.

美 FDA, 가이드라인을 통해 외부 대조군을 활용한 연구 허용

FDA와 같은 규제기관에서도 대조군의 한계를 잘 이해하고 있다. 최근 가이드라인에서는 상황에 따라 연구 내부에서 시험약이 아닌 다른 약을 투약하는 대조군을 선정하는 대신, 다른 위약대조군이나 무투약 대조군과 동일하게 외부 대조군을 활용할 수 있다고 정리하기도 했다.

[FDA는 가이드라인을 통해서도 합성대조군 같은 외부대조군의 허용을 안내하고 있다]

Placebo concurrent control, dose-comparison concurrent control, no treatment concurrent control, active treatment concurrent control, and historical control (a type of external control)

위약 대조군, 용량 비교 대조군, 무투약 대조군, 표준치료 대조군, 과거 대조군 (외부대조군의 일종)

The regulation uses the term “historical control,” which is a subset of “external control.” FDA also accepts other types of external controls. An externally controlled trial compares a group of subjects receiving the test treatment with a group of patients external to the trial, rather than to an internal control group consisting of patients from the same trial population assigned to a different treatment.

FDA는 “과거 대조군(historical control)”을 설명하기 위해 “외부 대조군(external control)”이라는 표현을 사용한다. FDA는 이러한 외부 대조군 또한 허용하고 있다. 외부 대조군을 활용한 임상 연구는 현재 진행중인 연구에 대상으로 참여하지 않는 환자들의 데이터를 활용한다.

-Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products Guidance for Industry, FDA

데이터의 성향 차이를 고려한 고급 통계 기술로 데이터 매칭

메디데이터는 광범위한 과거의 임상 데이터 풀에서 필터링을 통해 각 연구에서 수집된 데이터셋과 대조할 수 있는 데이터를 합성한다.

합성대조군을 구성하기 위한 데이터 필터링은 1차적으로 현재 진행하고 있는 연구의 대상자 모집 기준을 그대로 맞추는 것에서부터 시작한다. 예를 들어, 고혈압 연구에 모집중인 대상자가 18세 이상에서 65세 이하의 성인이고, 데이터 수집 시점을 기준으로 과거 2년간 고혈압 약을 복용한 환자로 제한된다면 임상 데이터 풀에서 해당 항목에 부합하는 데이터만 남기고 소거한다.

2차적으로 중요한 과정은 이미 모집된 연구 대상자들과 합성대조군의 데이터를 성향에 맞게 각각 매칭시키는 작업이다. 고혈압 관련 연구의 경우 비만지수(BMI), 식습관, 거주지와 병원의 거리, 생활습관 등 여러 변수가 질병 발생에 영향을 주기 때문에, 데이터의 성향을 시험군과 대조군에서 서로 비슷한 성향의 데이터를 매칭시키는 "성향점수매칭" 통계기술을~기술을 활용하고 있다. 각 연구마다 중요한 변수가 다르기 때문에 질병과 연구설계에 대한 이해도 높아야 한다.

[에이콘AI의 합성대조군은 고급 통계기술을 통해 연구마다 중요한 변수를 고려해 데이터를 매칭한다]

해외에서 활발하게 연구에 활용되고 있는 합성대조군

캐나다의 면역요법 관련 임상 전문 기업인 메디세나 테라퓨틱스(Medicenna Therapeutics)는 교모세포종 연구에서 메디데이터의 합성대조군을 도입했다. FDA에서는 합성대조군을 사용한 연구 결과를 2상 연구의 추가 근거자료로 인정하여 3상 연구 계획을 승인했다.

비슷한 사례로, 미국의 임상 바이오테크기업인 셀시온에서도 1상 난소암 연구를 진행할 때 추가 자료로 에이콘 AI의 합성 대조군을 활용해서 FDA에서 2상 연구계획승인을 받는데 도움을 받았다

이들 기업의 대표들은 메디데이터의 합성대조군이 엄격한 과학적 기준에도 불구하고 필요에 따른 데이터를 효과적으로 제공했다고 입을 모았다. 메디세나 테라퓨틱스의 회장 겸 CEO인 파하르 머천트(Fahar Merchant) 박사는 “에이콘 AI팀의 전문지식과 각 분야 권위자들의 적극적 협력은 등록 시험에서 외부 대조군 사용에 대한 타당성을 FDA에 입증하는 데 중요한 역할을 했다”며 결과적으로는 3상 임상의 완료 일정을 앞당겨 환자들에게 조기에 약을 공급할 수 있다고 기대를 표하기도 했다.

[AI, 빅데이터를 활용한 기술들은 제약바이오 업계에도 여러 한계를 보완할 수 있는 방향으로 논의되고 있다]

AI, 빅데이터가 제약바이오 업계에 보완책·대안으로 대두

이렇듯 합성대조군을 비롯한 빅데이터, 인공지능의 활용은 임상 연구의 윤리적 문제, 비용, 시간, 환자 모집 등 현실적 문제를 해결할 수 있는 보완책, 혹은 대안으로 대두된다. FDA 뿐 아니라 여러 글로벌 규제기관에서도 안전성을 보장하며 최신 IT기술을 도입할 수 있는 환경을 구현하기 위해 노력하고 있다.

3상 임상연구에 들어가는 비용이 평균 210억원인 점을 감안하면 환자모집에는 약 67억원이 소요된다는 소리이다. 여기에는 시험군과 대조군 모집 비용을 포함하기 때문에 대조군 모집에만 약 33.5억원이 사용된다고 해석할 수 있다.