臨床試験におけるリスクベースの品質管理（RBQM）に関するMHRAガイドライン

This blog was authored by Fiona Maini, Global Compliance and Strategy Principal, Medidata.

2022年1月28日, 英国医薬品・医療製品規制庁（MHRA）は、リスク適応型アプローチ、リスク評価、監視、モニタリング活動に関する臨床試験に関するガイダンスを2つの個別文書で発表しました。臨床試験のリスク適応型アプローチとリスクアセスメント¹ に関するものと治験の監視とモニタリング²に関するものです。これらの文書は、臨床試験におけるリスクベースの戦略の使用を強調し、より近代的な臨床試験デザインおよび試験実施アプローチに沿ったものとなっています。

メディデータはライフサイエンス業界の信頼できるアドバイザーとして、これらのガイドラインを歓迎し、トピックの変化を注視してきました。当社の規制に対する専門家は、MHRA イノベーションオフィスへのプレゼンテーションを通じて、既に確立されているリスクベースのモニタリングプロセスおよび技術の実用化・運用における当社自身の経験について、議論に実用的なインサイトを提供しています。これらの議論（3年以上前）を通じて、臨床試験におけるリスク適応型アプローチは非常に有益であることが認識されましたが、業界全体で広く採用されるにはまだ時間がかかります。 

このガイドラインは、「1つですべてに対応することはできない」という基本的な観点から、臨床試験のリスク管理およびモニタリングのアプローチについて包括的な概要を示しています。すべての臨床試験が同じではなく、安全性とデータの完全性に対して最小限のリスクしかもたらさないものもあります。MHRAは、リスクに応じたアプローチを採用することの利点について、コストの削減、リソースの有効活用、努力の重複の削減、試験にとって重要でないデータポイントの正確性よりも結果の信頼性に焦点を移すことができる可能性を挙げています。^1,2,3

臨床試験のリスクベースドアプローチとリスクアセスメント

臨床試験とリスク評価に対するリスクベースドアプローチガイダンスは、二重の戦略的アプローチをとっています。 

• 第一に、これは治験薬（IMP）の製造販売承認または未承認IMPとの関連での使用、すなわちIMPに関連するリスクに応じて、試験をタイプA、B、Cに層別し分類することを定義しています。これはMHRAの認可プロセスに影響を与え、試験文書要件の変更の可能性を示し、安全性監視計画及び試験結果に情報を与え、試験参加者の安全、権利及び福祉を保護することになります。¹
• 第二の戦略的要件は、臨床試験の実施において、試験結果や参加者の安全、権利、幸福に影響を与えうる特定の脆弱性やリスクを特定するために、臨床試験に特化したリスク評価を行うことです。

このリスクアセスメントは、特定されたリスクに対する緩和策及び従来の医薬品の臨床試験の実施に関する基準（GCP）からの適応を文書化するものであり、これらは、リスクに見合った試験の管理及びモニタリングのために開発されます。リスクアセスメントは、モニタリングだけでなく、リスクに基づいた試験の設計及び管理を対象とするため、リスクアセスメントの開発を検討する際には、早期に開始し、すべての関連リソースを関与させることが重要であることが強調されています。ガイダンスでは、監査人が査察の一環としてリスクアセスメントを見直すことが示されています。

治験薬の監視とモニタリング

MHRAは、同時に「治験薬の監視とモニタリング」に関するコンパニオンガイダンスを発表しました。² 　この文書では、監視・モニタリング戦略を決定する上で重要な分野を挙げ、スポンサーは臨床試験の既知のリスクを反映したプロセスを確立し、リスク評価によってこの戦略を決定するようにすべきであると指摘しています。

オーバーサイトとモニタリングの戦略は、単一の文書であることも、さまざまな文書に含まれていることもあり得ます。どのように実施するかにかかわらず、結果の信頼性、参加者の安全と権利、および法律の遵守に重要な領域を特定するために、リスクアセスメントと明確にリンクさせる必要があります。 

MHRAはまた、広範な臨床試験活動において、特定の監視およびモニタリングに関する注意事項を概説している。これらの分野のいくつかを以下に概説します。 

• 臨床試験における中央モニタリングは、MHRAガイダンスの中で強調されています。従来、モニタリングは現場で行われてきたが、集中モニタリングや遠隔モニタリングの仕組みにより、現場で行われる作業の多くをカバーすることができます。中央モニタリング活動は、通常、モニタリング戦略で特定された重要な分野に焦点を当てることになります。スポンサーは、オンサイト、オフサイト、または両方のアプローチの混合を活用することができます。MHRAは、集中モニタリングの文書化の必要性を強調し、「エスカレーションプロセスを含め、集中モニタリング及びデータ管理活動中に特定された問題やデータクエリに対処するための正式なプロセスが必要となる。問題の特定、検討、議論、その後の対応について作成された証拠はすべて保持されなければならない。」 
• 統計的モニタリングとは、セントラルモニタリングの一種で、統計的アプローチやモデリング手法を用い、蓄積される臨床データやパフォーマンスデータを調査・モニタリングするものです。これらの統計的手法により、臨床試験で発生する異常なパターンや不規則なパターン、分散分布などを特定するためのサイト比較を行うことができます。これにより、ある施設でモニタリングを強化する必要があるかどうかを判断することができます。MHRAは、これらの技術により、現場でのモニタリングでは明らかにならないような問題を浮き彫りにできる可能性があるとし、不正行為を強調する可能性に言及しています。 
• 品質指標とパフォーマンス指標はMHRAによって強調され、現在、一般的な業界標準のリストは存在しません。しかし、一般的に見られるスポンサーが使用する主要な指標、特に重篤な有害事象報告、採用率、被験者の退学/脱落の数については、その概要を示しています。
• SDVもMHRAから説明された重要なテーマであり、業界では下記の様な多くの疑問がありました。
  • MHRAは、SDVを実施する場合、試験結果の信頼性に関わるデータに焦点を当てることを推奨しています。
  • MHRAと業界は、SDVを100％実施することはモニターの時間を効率的かつ効果的に利用できない可能性があるという点で一致しています。 
  • MHRAは、モニターが100％のSDVを実行している場合、他のことにあまり時間を割くことができず、他の極めて重要な問題を見落とす可能性があると指摘しています。 
  • SDV のリスクベースアプローチについて概説ー実施すべきSDVの量はリスク分類に基づいており、タイプCとタイプAのプロファイリングされた臨床試験では、より多くのSDVが実施される可能性があります。MHRAは、SDVの計画的なチェックをプロトコール、SOP、またはモニタリング戦略に残すことを推奨しています。
  • GCPの検査官は、SDVを検査することができるが、上記の臨床試験文書に記載された内容に基づいています。GCP検査官は、一般に、リスクベースのアプローチで検査するデータを選択します。リスクベースで検証されたデータに不一致が見られた場合、重大な発見となる可能性があります。
  • 電子システムの利用が進み、SDVが減少しているため、コンピュータシステムのバリデーションチェックが重視されると予想されます。  
  • SDVのセクションにおいて、MHRAは、ソースデータは遠隔地からアクセスし検証することができますが、それは許可されたユーザーと参加者が明確に同意した場合に限られ、データ保護とデータプライバシーに関する法律に従っていることを強調しています。
  • 一般的に、MHRAのガイダンスは、プロトコルの細部への準拠を評価し、すべてのデータポイントをソース文書と照合するという、典型的で従来のアプローチから脱却しています。

2つのガイダンスとMHRAの新臨床試験法⁵ において、いくつかのポイントが繰り返し強調されました。1) リスクアセスメントを関連する多職種と早期に実施すること、2) 重要な分野に焦点を当てること、3) 試験結果の信頼性に不可欠なデータに焦点を当てること。

メディデータのアプローチは、この最近のガイダンスに完全に合致しています。メディデータは RBQM と臨床試験管理を統合することで、最初のプロトコール作成からデータベースロックまで、総合的でエンドツーエンドのリスクベースの品質管理・モニタリング戦略を定義・実行する能力を提供します。臨床試験におけるリスクベースの原則の適用が進化する中、当社の規制当局向け戦略の専門家は、規制当局の状況をうまく切り抜け、試験での RBQM 手法の採用を促進するために、引き続き顧客を支援します。

メディデータの RBQM プロセスは、Medidata Risk Management、Medidata Detect、Medidata Rave TSDV (Targeted Source Data Verification) 、Rave CTMS が提供する Medidata Remote Source Review で構成されており、堅牢な問題管理とレポート作成機能によりデジタル監視を実現することが可能です。Medidata RBQM は、顧客が ICH E6 (R2) と ICH E8 (R1) の勧告を遵守することを支援するよう設計されており、リスクマネジメントと集中統計モニタリング手法の継続的適用を維持しながら、規制当局に対して査察対応可能状況と完全な透明性を提供します。 

References:

¹ Risk-adapted Approach to Clinical Trials and Risk Assessments 

² Oversight and Monitoring of Investigational Medical Product Trials  

³ MHRA Blog, Risk Adaption in Clinical Trials of Investigational Medicinal Products (CTIMPs), 2017

⁴ Risk-adapted Approaches to the Management of Clinical Trials of Investigational Medical Products

⁵ New Proposals for the Future of UK Clinical Trial Legislation