弊社データサイエンス担当バイスプレジデントのRuthie Daviと、弊社シニアディレクター兼トライアルデザインソリューションリードのJacob Aptekarが、規制当局での試験をより効率的に行うために、Medidata Acorn AIが開発したSynthetic Control Armの使用について、それぞれの見解を述べています。

SCA(合成対照群)とは

無作為化された比較試験は、新しい治療法の研究を実施する際のゴールドスタンダードとしてよく知られていますが、一方で、多くの要因により、すべての試験で被験者を標準治療に無作為化することは不可能な場合があります。例えば、標準治療の効果が十分でない重篤な患者は、対照群への割り振りが受け入れられないことが考えられます。このような状況では、無作為化試験を行っても、研究者に適切な科学的回答を与えることができず、臨床試験に参加する患者に過度の負担を強いることになります。 このような理由から、最適とはいえない単群の試験デザインに制限されることがあります。

Synthetic Control Arm (SCA)は、対照群の被験者数を減らす、あるいは排除することもできるデザインオプションです。SCAでは、同じ適応症で過去に行われた臨床試験の患者レベルデータを活用します。過去の臨床試験では、適格基準を満たし、適切な標準治療を受けるように割り当てられた患者が慎重に選択されます。これらの被験者は、ベースラインでの状態が現在の試験群の被験者と同じになるように意図的に選択されており、同一条件での公正な比較が行われています。

Medidata Acorn AI はどのように合成対照群を作成するのか

まず、過去の治験のスクリーニングやベースラインの測定値を用いて、合成対照群の対象となる患者の適格性を評価し、どの患者が現在の治験の適格性基準を満たすかを判断します。基本的には、今現在存在するとしたら対象になるであろう患者さんを特定します。そして、直接かつ公正な比較を行うために、傾向スコアマッチングや重み付けなどの統計的手法を用いて、過去の試験で適格とされたグループから適切な患者さんを選択し、新しい試験の治験群のベースライン特性と一致させます。 その後、無作為化比較試験のように進めます。治験薬を投与された被験者と合成対照群の被験者の有効性と安全性を比較し、その差を治験薬の影響とします。

SCA は、従来の比較試験を完全に置き換えることができるか

Medidata Acorn AIは、少なくともいくつかのケースでは、SCAが医薬品の効果に関する科学的理解を変えることなく、無作為化試験に代わる必要な情報を提供できることを実証しています。Medidata Acorn AI は Friends of Cancer Research と共同で、SCA が無作為化試験の結果に匹敵するかどうかを評価するケーススタディを実施しました。一つの適応症における過去の臨床試験の小さなセットを用いて、研究者はまず一つの試験を対象として選び、それを完全に脇に置きました。次に、入手可能な他のすべての臨床試験の対照データを用いてSCAを作成し、研究者は患者の転帰については盲検化せず、対象試験の無作為化試験の全生存率をSCAと比較しました。2つのケーススタディ（非小細胞肺がんと再発難治性多発性骨髄腫）では、無作為化試験での全生存率がSCAによって忠実に再現されました。

過去の臨床試験で得られた患者レベルのデータを再利用することで、バランスのとれたSCAを作成することができます。この2つのケーススタディでは、SCAは無作為化試験と極めて類似した全生存率の推定値を示しました。このことは、無作為化が問題となる適応症での使用に重要な意味を持ちます。

規制当局はSCAをどのように捉えているのか、また、FDAの同意を得て使用できるのか

SCA はすでに実社会でスポンサーに利用してもらい、利益をもたらしています。例えば、Medidata Acorn AIはセルシオン社と協力して、同社のがん治療薬開発企業が卵巣がん候補の初期段階の単一群試験を実施していました。治験薬を投与された患者は有望な結果を得ていましたが、対照群がないため、その結果を適切に評価することが困難でした。メディデータのAcorn AIはセルシオン社のSCAを構築し、治療効果の大きさの推定を支援しました。このSCAは、治験薬の開発にゴーサインを出し、その後の第2相試験の計画に使用されました。SCAを使用することで治療効果をより正確に推定することができたため、その後の試験では約20名の患者さんを救うことができました。

“メディデータの SCA によるマッチングデータの質の高さに非常に感銘を受けました。試験の一部に SCA を使用することでコストを削減でき、患者がプラセボではなく治験薬（GEN-1）を投与される可能性が高くなるため、間違いなく登録率は向上するでしょう。”

— セルシオン会長兼社長兼最高経営責任者 Michael H. Tardugno 氏

もう一つの画期的な事例は、米国食品医薬品局（FDA）が、メディセンナ・セラピューティクス社の再発性膠芽腫（rGBM）を対象とした第3相登録試験において、SCAの使用を検討することに合意したことです。これは、従来の無作為化試験を行っていた適応症を対象とした第3相試験において、ハイブリッド外部対照群（合成対照群と無作為化対試験対照群の組み合わせ）を検討するという、規制当局としては前例のない決定でした。

“「MDNA55 による再発性膠芽腫 (rGBM) 治療のために外部対照群を組み込んだ革新的な登録試験をデザインするにあたり、科学的に厳密な理論的根拠を提供した [Medidata Acorn AI] チームに非常に感銘を受けました。彼らの専門知識とオピニオンリーダーたちとの共同作業は、登録試験において適切にデザインされた外部対照群の有効性をFDAに示すのに役立ちました」”

— メディセンナ・セラピューティクス社長兼CEO、ファハール・マーチャント氏、Ph.D.

Synthetic Control Arms および Medidata Acorn AI が提供するIntegrated Evidenceのその他の機能詳細については、こちらをご覧ください。

この記事は2021年4月30日にGeeks Talk Clinicalでの英文投稿の抄訳となります。原文はこちらをご参照ください。