探讨以合成对照和智能设计等方法助力CAR-T研发

本文节选自：达索系统 Medidata 中国区战略方案负责人 马霞苗 女士出席第七届CMAC年会完整版的精彩演讲。

2012年，小女孩Emily成为世界上首位被 CAR-T “治愈”的幸运儿。到如今，17岁的她体内的癌细胞已经完全消失10年，正在享受青春时光。而这10年，也见证了 CAR-T 这一史诗般疗法进入全面的大爆发时期。

从诺华的第一个 CAR-T 治疗方案通过FDA审批到2022年传奇和杨森合作药物的获批，目前已经有6款 CAR-T 药物通过 FDA 审批。在我国国内也有两款授权引进的 CAR-T 药物。可以说在 CAR-T 的赛道上，选手越来越多，越来越强。

截止今年年初，超过100家[1]中国申办方正致力于 CAR-T 研发，主要分布于北京、上海和苏州。其中涉及不同靶点的研究，除了已在 FDA 获批的 CD19 和 April 之外，CD22、CD20等靶点也逐渐出现CAR-T治疗范围里。

CAR-T 研发诸多挑战

CAR-T 发展欣欣向荣，但我们仍应看到 CAR-T 研发过程中，仅试验环节就面临着诸多挑战，尤其是以下4个方面：

1. 惊人疗效之中“潜伏”的严重副作用：诸如细胞因子释放综合征CRS、神经毒性以及血细胞减少等副作用因其不可预测性让科研人员“束手无策”。由于 CAR-T 领域的探索和研究的时间并不长，科学家尚未找到引发CRS等副作用产生的详细原因和作用机理等；

2. 试验设计开局难：在试验方案设计的流程中，常规的新药在人体首次使用时，可以实施剂量的爬坡，以验证后续的给药方案。但由于CAR-T治疗的特殊性，无法采用常规剂量爬坡试验，在如何制定CAR-T回输次数及每次回输剂量对科研人员来说是极大的挑战；

3. 疗效评判不足以支持决策：CAR-T研究目前大多处于早期探索阶段，且大多为单臂试验。I期或I/II期单臂试验完成后，申办方在疗效的评判上，由于缺乏对照臂，很难直接得出试验疗效与现有治疗标准的对比；

4. 患者筛选入组、患者保留难上加难：CAR-T与传统的治疗模式大不同。

临床试验新思路

积累全球诸多CAR-T试验的成功经验，Medidata Acorn AI 在其中的应用已具备三大方面具备领先优势：

「数据」

在 CAR-T 和 TCR 领域，截止2021年底，Medidata 涵盖2500多位 CAR-T 治疗的患者，预计至今年年底，这个数字将达到5000甚至更多。据不完全统计，对于 CAR-T 治疗来讲，目前该数据量是任何单个 CAR-T 数据源的8倍以上。到2023年，预测将达到20倍于其他的单个数据源。

而在数据质量上，可从下图一窥究竟：

图上密集的数据点，表示一个患者按照时间的维度、生命指征、副反应、人口统计学参数等形成的各个数据点。其中蓝色标注的合并用药，红色的实验室来源数据，以及绿色的不良反应等所有数据都可以一目了然。基于以上数据点，研发人员可以根据不同的数据分类支持试验结果的研判，如不良事件的预判等。

「算法和统计学方法」

Medidata Acorn AI 具有比较成熟且经过验证的AI统计学方法。以SCA合成对照说明，目前Medidata采用的是成熟且久经验证的倾向评分匹配。申办方在使用SCA前，Medidata 支持团队就会从该特定的试验或者疾病出发，采集不同的协变量，应用倾向评分匹配来拟合分析曲线，最终实现SCA功效。

Medidata 数据科学副总裁Ruthie Davi博士作为共同作者在今年《Journal of Biopharmaceutical Statistics》第22期中发布的SCA应用于非小细胞研究的案例，经过匹配，Medidata 数据库中提取的数据与目标数据拟合度几乎重合：

• SCA和目标随机对照组的基线特征相当；
• SCA和目标随机对照组总生存期的Kaplan Meier曲线目视重叠，Log-Rank检验p值为0.65，风险比为1.04（95%置信区间：0.88–1.23），无统计学差异。

以上数据充分说明了使用合成对照臂生成试验证据的有效性，并且表明了在研究较困难的适应症领域，SCA为减轻同期对照组招募压力提供了重要助力。

「智囊团」

Acorn AI 团队背后的智囊团可谓群星闪耀，如Ruthie Davi博士，此前在FDA的生物统计办公室有20多年的工作经历。

如何化解难题

在 CAR-T 的研究和应用当中，Medidata Acorn AI 以上优势如何帮助申办方化解4大难题，开辟临床试验新思路呢？

患者筛选入组：确定可纳入试验的具有高度未满足医疗需求的受试者亚组。如在以往的研究中，已经有入组，但是它没有得到很好的治疗的，还未被识别的亚组。这些亚组有可能成为正在设计或将要设计的CAR-T研究的优良亚组人群；

试验设计：确定首次人体试验的最佳剂量。CAR-T 没有剂量爬坡流程，可以借助历史数据，参考最佳剂量用法，应用到新的 CAR-T 研究中；

安全性：预测哪些患者可能会出现严重的AE。借助历史数据和预测模型可以帮助识别相应的亚组人群或关联因子，预防或降低不良事件发生，或提前准备相关的资源，如伴随用药等；

有效性：疗效研判支持go/no-go决策。借用历史数据或者已获批的标准治疗方案人工合成对照臂，与试验治疗臂进行直接对照，能协助申办方更直观地了解试验治疗方案的优劣，也能让申办方尽早判断是调转车头进入到新适应症赛道还是继续在原赛道上深耕；

有效性：使用合成对照组减少后期试验的样本量。无论是在关键验证性研究还是在早期探索性试验中，都可以采用合成对照臂进行疗效对照，也可以采用混合对照的方式减少对照组中实际需要入组的患者数量，加速试验进程，提高研发效率。

成功案例分享

在此，我们与您分享2个 Medidata Acorn AI 助力CAR-T试验的成功案例：

排名前10的某制药公司CAR-T研究

该申办方焦虑点集中在首次人体使用的不良事件或 CRS。

Medidata 提供数据库中400个类似案例的数据给该申办方研发人员进行进一步研究，同时提供了一个预测模型，以便其更便捷地提取关联性数据，如 CRS 跟发生率之间的关系。

最终，Medidata 提供的预测模型在严重等级 CRS 的发生率上，其预测的精准度已经达到了80%以上，也帮助了研发人员识别到此前从未在文献中报道过的跟 CRS 有关联的因素，揭开了此类微观科研的神秘面纱，更好地揭露了临床作用机制和机理。

ZUMA-3 试验后期阶段和监管提交成功案例

I/II期单臂试验，复发性难治性的成人B细胞急性淋巴细胞白血病CAR-T治疗试验。

申办方找到Medidata, Medidata采用历史临床数据库人工合成了对照试验。对比人工合成对照试验，ZUMA-3 的治疗组疗效远优于人工合成的对照治疗疗效，如其24周 OCR 和 OS following 的疗效指标远远高于合成对照组，更佳清晰地证明了 ZUMA-3 出色的疗效指标。

2021年12月 美国血液学年会上，来自Moffitt 癌症中心血液肿瘤科 Bijal D. Shah博士发表了以上对照试验的成果，引起了 CAR-T 界的轰动。

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