当前全球临床试验监管机构关于eTMF的法规现状

本文作者：Medidata中国区高级解决方案顾问黄天娇

eTMF对于试验文档的管理应该是一个动态的过程，便于真实、完整地重现临床试验中采取的所有行动，所以应该从更高的级别去确保合规的要求，从而降低申办方、CRO以及研究中心的业务风险，从容应对相关监管机构的审查。

如何避免审查中出现问题，我们首先为您梳理全球相关法规的现状及要求。

美国FDA

美国FDA 的ICH GCP E6 R2中提出了TMF必要文件的概念。文件是单独存在还是联合出现？如何评价临床试验的实施以及所产生的数据质量？这便是其中必要文件的目的，即支持申办方的独立稽查和监管机构的检查。同时，必要文件还需要按照不同的阶段进行分组，试验前、试验中、试验后三个不同的阶段。在试验开始阶段，要求建立TMF，文档被妥善存储并且具备可识别性。可识别性包括能够查看历史文档的版本，能够进行文档的搜索和检索等。而对于必要文档的范围，法规中也做出了灵活的规定，依据项目的实际情况调整。但是，FDA并没有明确定义eTMF的概念。对于在本土开展的临床试验中eTMF的管理，美国联邦法规CFR，也并没有正式的法规出台，目前仍旧按照ICH GCP的规定执行。

欧盟EMA

相比美国FDA，欧盟EMA对于 TMF的管理和规定更加明确。在欧盟的Commission’s Directive法规中规定了试验主文档应该包括必要的文件，使临床试验的践行和产生的数据的质量得以评估。必要的文件应表明研究者和申办者是否严格遵循了良好的临床实践的原则和指南，以及适应性的要求。事实上，2017年4月，EMA发布了题为《为了确保临床试验，在内容管理、存档、稽查和检查等方面更加符合GCP的规定，电子或纸质的临床试验主文档的相关要求的指南草案》。该指南对于TMF的存档、保留的时间、数字化以及纸质文档的销毁等方面做了详细的规定。比如，第58条规定了涉及主文档可溯源性、保存时限、以及eTMF的审查方法的要求。对于文档的目录结构、命名规则以及便捷性也做了一定要求。

由于TMF指导原则上的差异，ICH GCP仅规定了必要文件的最低标准，没有相应的法规能够对eTMF提供综合性的指导。由此，行业中立组织、药物信息协会DIA建立了TMF的参考模型，作为临床试验中规范TMF内容和格式的一种标准以及TMF管理的参考。历经数次的修改，现行的是15年的3.0的版本， 18年发布的3.1版本，也是在3.0版本上进行了微调。

具体来说，首先， DIA关于TMF的参考模型提供了标准的文档命名和原数据，通过标准命名概述TMF内容及参考定义。另外，参考模型也提供了标准的内容和结构参考，限制了企业对于文档内容和结构的定制。因为不同公司遵循的法规监管的要求是相同的。不同的公司的检查员因素是相同的。某些特定的需求通常是由传统的或者说是遗留的系统，或者是个人的观点去驱动的，其实并不是行业的共识和标准，那么这样的标准化，避免了历史遗留的系统问题或个人因素导致的标准不一问题。让遵循相同法规监管要求的各方遵循行业共识和标准，简化CRO等第三方和申办方之间的合作和参与，简化不同文档归档合并到统一TMF文档结构的过程。

值得一提是eTMF的起源是从ECTD中 Electronic Document Management（EDM）提交的参考模型发展而来的。EDM参考模型当中用于提交，或不用于提交但对于试验同样重要的文档，产生了TMF的参考模型。TMF部分文档是构成EDM合规提交的重要组成部分。所以TMF的管理直接影响到最终的注册申报乃至上市。

中国TMF管理规定现状

以上为关于TMF的国际相关的法规条款、行业规范。在我们国内，对于TMF管理的规定并没有明确的专门的法规，国内整个行业的管理意识分散在ICH GCP中和新版GCP中。

其中，新版GCP中必备文件的概念和ICH GCP如出一辙。带有电子签名和日期的电子版本文件作为纸质文件的替代，具有同等效力。这事实上是对电子化管理方式的鼓励和认可，要求申报方建立临床试验的质量管理体系，明确了文档归档属于管理体系的范畴内。对于试验记录的查阅权限也有明确的要求，特别是对于原文件，申办方必须允许相应的人员能够进行直接的查阅。由于查阅涉及大量的文件检索，严格的权限控制、划分，在纸质文件的管理上是非常难实现的，电子管理系统则迎刃而解。另外，对于文件的要求还包括实时更新、保存完好、可溯源、清晰、完整、同步等等，只有电子化的系统，才能够实现。

新版GCP第8章，再次明确了临床试验文件的概念和重要性。备份文件的审核和稽查的重点应建立在文档的真实性和完整性上。对于文档的保存时限也做出明确的规定。对长期维护TMF文档的明确要求也和ICH CCP的要求一致。试验必备文件的建立要求在试验开始时。

总的来说， eTMF是结合国内外的法规要求而应运而生的。除了满足基本的法规要求之外，其目的和意义还包括简化试验中复杂的数据管理，对于药物或者器械的临床试验来说，TMF的文件量如同滚雪球，有些甚至可以达到10万数量级。

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